Vida inicial
Desde tenra idade Giovanni e sua família demonstraram interesse por uma carreira eclesiástica. Seu pai pressionou o Papa Inocêncio VIII, que foi obrigado à nomeá-lo cardeal-diácono de Santa Maria em Domnica em março de 1489, quando tinha apenas sete anos, embora ele não tenha sido autorizado a usar as insígnias e demais deliberações do colégio dos cardeais até três anos depois. Giovanni recebeu uma cuidadosa educação na corte de Lorenzo, foi colega de humanistas como Angelo Poliziano, Pico della Mirandola, Marsilio Ficino e Bernardo Dovizio Bibbiena. De 1489-1491, estudou teologia e Direito Canônico em Pisa sob instrução de Filippo Decio.
Em 23 de março de 1492, com apenas 16 anos, foi formalmente admitido no Colégio dos cardeais e assumiu a sua residência em Roma. A morte de Lorenzo no ano seguinte em 8 de abril, no tornou Giovanni cardeal de Florença. Ele participou da conclave de 1492 que se seguiu à morte de Inocêncio VIII, e se opôs terminantemente à eleição do cardeal Rodrigo Borgia, que foi eleito como o papa Alexandre VI. Posteriormente ele fez morou com seu irmão mais velho Piero di Lorenzo de Médici em Florença, durante a agitação provocada por Girolamo Savonarola e a invasão do Carlos VIII de França, permanecendo lá até a revolta dos florentinos e a expulsão dos Medici, em novembro de 1494. Enquanto Piero encontrou refúgio em Veneza e Urbino, Giovanni viajou para Alemanha, Holanda e França.
Em maio de 1500, retornou a Roma, onde foi recebido com cordialidade por Alexandre VI, e onde viveu por vários anos estudando arte e literatura. Em 1503 ele apoiou Júlio II como papa, e no mesmo ano após a morte de Piero de Medici, Giovanni tornou-se líder de sua família. Em 1 de outubro de 1511, foi nomeado legado papal de Bologna e da Romagna, e quando a república florentina declarou-se a favor dos pisanos cismáticos, Júlio II mandou-o contra sua cidade natal como líder do exército papal. Esta e outras tentativas para recuperar o controle político de Florença foram frustradas, até que uma revolução pacífica permitiu o retorno dos Medici. O irmão mais novo de Giovanni, Giuliano foi colocado na liderança da república, mas Giovanni tinha grande influência no governo.
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